Con l'arrivo del chitarrista Steve Turner la carriera musicale comincia a diventare un obiettivo serio per Arm, e quando i Mr. Epp si sciolgono i due ragazzi trovano nuovi compagni d'avventure in Jeff Ament (basso) e Stone Gossard (chitarra) e formano i Green River. La nuova band guadagna la stima di un pubblico sempre più interessato, e al momento della sua dissoluzione nel 1987 i semi per la nascita del grunge sono già ben piantati a terra: Ament e Gossard creano i Pearl Jam; Arm e Turner reclutano il bassista Matt Lukin dei The Melvins e il batterista Dan Peters e fondano i Mudhoney, firmando un contratto con Sub Pop. Già dal primo EP Superfuzz Bigmuff (1988) la band fa conoscere il proprio nome tanto in America quanto in Europa, dove si esibisce per la prima volta nel 1989. I media cominciano a parlare con insistenza del cosiddetto 'Seattle sound' (quello che poi sarà rinominato grunge), i cui capifila sono proprio i Mudhoney, e quando nel 1989 esce il primo disco omonimo i Mudhoney sono già considerati degli eroi del rock undeground.
Il secondo disco Every Good Boy Deserves Fudge esce nel 1991 su Sub Pop, e lancia la band in modo definitivo, tanto da farle firmare un contratto con la major Reprise/Warner, anche sull'onda del successo mainstream del grunge. La transizione a una major è fluida dal punto di vista musicale: i dischi Piece of Cake (1992), My Brother the Cow (1995) e Tomorrow Hit Today (1998) conservano tutti gli elementi che hanno reso celebri i Mudhoney. Al contrario, i fan di vecchia scuola faticano a digerire il passaggio alle alte sfere dell'industria discografica, criticando la band per la scelta di non restare indipendente. Per questo motivo, anche se i live della band attirano sempre numerose folle, le vendite non registrano l'impennata che Warner sperava, e una volta terminato il contratto la band non viene confermata dall'etichetta.
Si apre il periodo più difficile per i Mudhoney: il bassista Matt Lukin lascia il gruppo, la band non ha un contratto, e l'uscita di una compilation (March to Fuzz, nel 2000) fa temere ai fan che la storia della band sia terminata.
Nel 2001 tuttavia le attività dal vivo del gruppo riprendono con alcune sporadiche date nel Northwest. Il successo di questi concerti è la spinta ideale che convince la band a riprendere in mano gli strumenti, e con il nuovo bassista Guy Maddison a bordo il gruppo firma di nuovo per Sub Pop Records, dove tutto aveva avuto inizio. La band conosce una seconda giovinezza a partire da questo momento, e con Sub Pop escono ben quattro dischi: Since Wève Become Translucent (2002), Under a Billion Suns (2006), The Lucky Ones (2008) e Vanishing Point (2013). Nel 2018, la band celebra i trent'anni di carriera pubblicando il live album LiE, ovvero Live in Europe, registrato durante gli show europei del 2016.
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