Il 30 dicembre 2003 Giovanni Paolo II aveva nominato De Paolis segretario del Tribunale della Segnatura Apostolica, assegnandogli la sede titolare vescovile di Telepte. Successivamente è stato nominato anche giudice dello stesso Tribunale. Ha ricevuto l'ordinazione episcopale nella basilica di San Pietro, il 21 febbraio 2004, dalle mani del cardinale Angelo Sodano, allora Segretario di Stato.
Il 12 aprile 2008 è stato nominato da Benedetto XVI Presidente della Prefettura degli Affari Economici della Santa Sede e, al tempo stesso, è stato promosso arcivescovo. Ha mantenuto l'ufficio di Presidente fino al 21 settembre 2011. Un altro delicato incarico gli è stato affidato dal Papa allorché sono emersi i gravissimi e immorali comportamenti del fondatore dei Legionari di Cristo, Marcial Maciel Degollado. Il Pontefice ha indetto una visita apostolica alla congregazione, a seguito della quale, il 9 luglio 2010, lo ha nominato delegato
pontificio con l'incarico di governare - a suo nome - l'istituto religioso fino alla revisione delle costituzioni.
Da Benedetto XVI è stato creato cardinale nel Concistoro del 20 novembre 2010.
Con la sua morte il Collegio cardinalizio risulta così composto: 220 cardinali di cui 120 elettori e 100 non elettori.
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