L'anti-Milan è il Sassuolo. I neroverdi di De Zerbi si aggiudicano la sfida tra seconde in classifica e si portano a quota 14, a due sole lunghezze dal Milan capolista. Finisce 2-0 per gli emiliani al San Paolo, contro un Napoli sprecone nel primo tempo e via via spentosi nel secondo. Brutta battuta d'arresto per gli azzurri, polemici a fine gara per le decisioni dell'arbitro. Rispetto all'undici sceso in campo in Europa League a San Sebastian si rivedono dal primo minuto Manolas e Hysaj in difesa, Fabian a centrocampo, Mertens e Lozano in attacco. Il modulo scelto da Gattuso è quello collaudato delle ultime uscite, il 4-2-3-1, con Ospina confermato tra i pali. Il Sassuolo risponde con un 3-4-2-1 che in realtà in fase passiva spesso diventa 4-2-3-1. Rogerio spinge molto sulla sinistra, mentre Ayhan resta maggiormente bloccato. Il tridente è inedito, viste le tante defezioni dei big (Djuricic, Caputo e Berardi): Traore e Boga agiscono alle spalle di Raspadori, centravanti atipico.
In avvio il Napoli si rende pericolosissimo in un paio di circostanze grazie agli errori degli avversari. Al 3' Chiriches consegna palla a Fabian che imbecca Mertens: fuori di poco. Al 10' Consigli prima cede palla a Osimhen, poi rimedia respingendo d'istinto la conclusione a botta sicura del nigeriano, che non sfrutta un'occasione d'oro. La manovra dei partenopei è piuttosto lenta e macchinosa, gli azzurri viaggiano a fiammate ma Osimhen non riesce proprio a buttarla dentro: al 32' fa tutto bene, porta palla per una cinquantina di metri, poi spara alto dal limite. Un minuto dopo è Fabian a sparare a rete su cross arretrato di Mertens: Consigli s'oppone di nuovo. Prima dell'intervallo, però, anche Ospina strappa applausi smanacciando oltre la traversa una conclusione velenosa di Boga. Il portiere del Napoli si ripete a inizio ripresa su Rogerio, che brucia sullo scatto Di Lorenzo e calcia da buona posizione, ma troppo centralmente.
È la squadra di Gattuso a spingere con più continuità, comunque. Ci provano Osimhen su cross di Hysay (alto) e Mertens su punizione: ottima la risposta di Consigli. A sbloccare il risultato però è il Sassuolo, su rigore concesso dopo segnalazione Var per contatto in area tra Di Lorenzo e Raspadori: Locatelli spiazza Ospina al 14'. Gattuso lancia Petagna al posto di Lozano, si libera subito uno spazio per Mertens che però spreca clamorosamente al 21' su invito di Politano. Poco dopo il belga, poco ispirato, lascia spazio a Elmas; nel Sassuolo Defrel rileva Traore. Entra anche Zielinski per Politano, il Napoli spinge ma non dà mai l'impressione di poter raddrizzare la situazione. Finale di polemiche roventi. Manolas si vede annullare un gol per fuorigioco di partenza di Oshimen, dopo una respinta di Consigli sull'attaccante, poi lo stesso nigeriano lamenta una trattenuta in area a opera di Marlon. Mariani non è dello stesso avviso e nel prosieguo dell'azione il Sassuolo raddoppia in contropiede con Lopez, che approfitta delle praterie concesse dalla difesa azzurra, dribbla due avversari e chiude i conti sull'uscita di Ospina, con Rui che non riesce a rinviare.