Il romanzo è la storia di un simbolico secolo della famiglia Buendia e della immaginaria provincia di Macondo, le cui vicende sono preconizzate dall'indovino Melquiades. Si parte dalla mitica figura del fondatore di Macondo, Josè Arcadio Buendia e di sua moglie Ursula e si segue la parabola di solitudine e sconfitta in un mondo che pare fuori del tempo e dello spazio, tra 32 guerre civili, tutte perdute dal colonnello Aureliano Buendia, padre di 17 figli illegittimi.
Si arriva così all'ultimo della dinastia, Aureliano Babilonia, con cui la storia si chiude, in pratica come era cominciata, in un intreccio indistinguibile di realtà e fantasia, che è però esemplare ritratto dell'abbandono della solitudine in cui viveva la gente del Sudamerica.