Nel 1517 Costanza si sposò con Bosio II Sforza di Santa Fiora, IV conte di Santa Fiora, ed ebbe il primo figlio (Guido Ascanio) nel novembre dell'anno dopo. Successivamente diede alla luce altri nove figli e visse con il padre a Palazzo Farnese di Roma, mentre i figli venivano cresciuti insieme con quelli del fratello Pier Luigi in tenute fuori da Roma.
Dopo l'elezione a pontefice del padre, con il nome di Paolo III, iniziò per lei una stagione ricca di soddisfazioni. Dal papa ebbe infatti nel 1543 il governo di Bolsena e una tenuta nei pressi di Perugia. Ricevette inoltre mensilmente una pensione fissa di 300 scudi d'oro.
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