Al termine della guerra si avvicina giovanissimo al cinema, lavorando come aiuto regista di Giuseppe De Santis in Riso amaro (1949) e Non c'è pace tra gli ulivi (1949). Tra il 1952 e 1953 dirige il suo primo film La pattuglia sperduta, unico esempio di neorealismo in costume, al quale fanno seguito La sfregiata, episodio del film Le italiane e l'amore (1961), I misteri di Roma (1963) e un contributo alla regia collettiva L'addio a Enrico Berlinguer nel 1984.
Intenso nei suoi primi lavori il rapporto con Cesare Zavattini. Ricca di titoli la carriera come regista di documentari e programmi tv per la Rai: tra questi Parlare, leggere, scrivere. Storia dell'Italia unita tra lingua e dialetti (1969-1973) insieme a Tullio De Mauro e Umberto Eco, lo sceneggiato Il passatore (1977), La presenza perfetta (1981) da un racconto fantastico di Henry James e ancora La radiografia della miseria (1967) su testi di Leonardo Sciascia. Nel 1966, a 40 anni, partecipa attivamente alla lotta di liberazione dal colonialismo portoghese della nascente Guinea-Bissau e realizza il lungometraggio Labanta Negro, esempio di cinema militante che ottiene alla XXVII Mostra del cinema di Venezia la Targa Leone di San Marco.
Nel 2000 Nelli fa il suo esordio letterario con il romanzo storico Un caso di destino, uno sguardo che ancora una volta attraversa l'Italia nelle molteplici vicende che compongono la sua narrazione della storia nazionale. Il lavoro di Piero Nelli, infatti, si configura all'interno di quella grande stagione della tv italiana che ha coinvolto intellettuali come Eco, Sciascia e De Mauro e in cui l'impegno civile si univa al rigore etico e alla ricerca sperimentale.
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