Quartogenito di Onorato ed Agnese Colonna di Paliano, era fratello di Antonio Caetani, bis nipote del cardinale Niccolò Caetani, nipote del cardinale Enrico Caetani, e zio del cardinale Luigi Caetani. Tra i suoi antenati spicca la figura di Benedetto Caetani, divenuto in seguito papa Bonifacio VIII. In linea materna era cugino del cardinale Ascanio Colonna. Dal 1586 frequentò giurisprudenza presso l'Università di Bologna, dove fu allievo di Gerolamo Boccadiferro e conobbe e divenne amico di Torquato Tasso.
Vescovo di Cassano dall'8 novembre 1599 per volere di papa Clemente VIII, papa Paolo V lo elevò al rango di cardinale presbitero di Santa Prudenziana nel concistoro dell'11 settembre 1606. Il 22 aprile 1613 fu trasferito alla sede metropolitana di Taranto.
