La consacrazione episcopale di Tardini avvenne il 27 dicembre dello stesso anno, la celebrazione venne officiata dal papa stesso. Nel 1959, Papa Giovanni XXIII lo nominò arciprete della patriarcale Basilica di San Pietro. Continuò a ricoprire la carica di Segretario di Stato fino alla sua morte avvenuta, a causa di un attacco cardiaco, il 30 luglio 1961. Malgrado l'importante ruolo ricoperto, egli aveva continuato a definirsi semplicemente un prete romano. Domenico Tardini è sepolto nel Monastero carmelitano di Vetralla.
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