Nato a Milano il 6 aprile 1957, Paolo Nespoli è cresciuto a Verano Brianza (Milano), si è laureato a Firenze in ingegneria meccanica e poi in ingegneria aerospaziale a New York. È stato istruttore alla Scuola Militare di Paracadutismo di Pisa e poi incursore del battaglione d'assalto Col Moschin. Appassionato di informatica, immersioni subacquee e volo (ha un brevetto per pilotare aerei da turismo), Nespoli ha lavorato dal 1991 all'addestramento degli astronauti europei presso il centro dell'Esa a Colonia e poi alla preparazione dei computer di bordo della vecchia stazione spaziale russa Mir. Nel 1998 è stato ammesso al corso di addestramento nel centro spaziale Johnson della Nasa, a Houston, insieme ad un altro astronauta italiano, Roberto Vittori.
Tuttavia l'attesa del volo è stata ancora molto lunga, a causa del blocco dei voli dello Shuttle dopo la tragedia del Columbia: soltanto nel 2007 per Nespoli è arrivata la prima missione, Esperia.
In quell'occasione ha dimostrato il suo talento di «ingegnere creativo», affrontando brillantemente i tanti imprevisti della missione, compresa la rottura di uno dei pannelli solari. Nel 2010 la missione MagISStra, la prima della durata di sei mesi della sua carriera. AstroPaolo ha fatto da apripista per l'uso dei social media dallo spazio, pubblicando su Twitter meravigliose immagini della Terra. Questa volta, nella missione Vita, prevede di utilizzare un'app chiamata #Spac3 per creare un'opera d'arte collettiva e dinamica a colpi di foto, scattate dallo spazio e dalla Terra e unite in un photoshop inedito, ispirato al simbolo della missione: l'opera Terzo Paradiso dell'artista Michelangelo Pistoletto.
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