L'incendio scoppiò la notte del 18 luglio del 64 (ante diem XV Kalendas Augustas, anno DCCCXVII a.U.c.) nella zona del Circo Massimo e infuriò per nove giorni complessivamente, propagandosi in quasi tutta la città.
Delle quattordici regioni (quartieri) che componevano la città, tre (la III, Iside e Serapis, attuale colle Oppio, la IX, Circo Massimo, e la X, Palatino) furono totalmente distrutte, mentre in altre sette si registrarono danni relativamente più limitati. I morti furono migliaia e circa duecentomila i senzatetto.
Numerosi edifici pubblici e monumenti andarono distrutti, insieme a circa 4.000 insulae e 132 domus.Gli scavi condotti nelle aree maggiormente interessate dall'evento, hanno spesso incontrato strati di cenere e materiali combusti, quali evidenti tracce dell'incendio. In particolare sono stati rinvenuti, in alcuni casi, frammenti di arredi metallici parzialmente fusi, a riprova della violenza delle fiamme e delle elevatissime temperature raggiunte.